Jeden Tag sterben in Deutschland etwa 650 Menschen an Krebs – trotz aller Fortschritte in der Tumorbehandlung. Neue, lebensrettende Therapien sind dringend nötig. Doch wie kommen Forschende überhaupt auf neue Ideen, was Krebszellen zerstören könnte? Die Immunbiologin Uta Höpken vom Max-Delbrück-Center (MDC) in Berlin-Buch beschreibt den Prozess als langwierig: „Die allgemeine Vorstellung ist ja, man habe irgendwie einen Geistesblitz. Meist ist das aber anders.“ Vielmehr habe man sich schon sehr lange mit bestimmten Molekülen, Stoffwechselwegen oder grundlegenden biologischen Prozessen beschäftigt. „Erst allmählich kristallisiert sich dann eine erste Ahnung heraus, wie man dagegen vorgehen könnte.“ In ihrem Fall habe das „fast zwanzig Jahre“ gedauert.
Leidenschaft fürs Detail als Grundlage
Höpken, eine leidenschaftliche Grundlagenforscherin, teilt sich ein kleines Büro vollgestopft mit Fachjournalen und Konferenzpostern. „Es ist zumindest extrem hilfreich, dass jemand die Biologie einer solchen Therapie, die molekularen Vorgänge in den Zellen und ihre Interaktionen untereinander richtig gut versteht“, meint sie. Das sei nicht nur für die Ideenfindung wichtig, sondern auch, um die Therapie in die Klinik zu bringen. „Am Anfang müssen wir viele Tests im Labor machen und eine Herstellungsmethode entwickeln. Das Paul-Ehrlich-Institut stellt sehr dezidierte, detaillierte Fragen, die muss man alle beantworten können.“
Höpken und ihr Kollege Armin Rehm, Mediziner am MDC, kennen sich mit dem Molekül „CXCR5“ weltweit wohl am besten aus. Diese kryptische Abkürzung steht für die Grundlage einer neuen Blutkrebstherapie, die bald – in den nächsten Jahren – Patienten retten soll. Ihr halbes Arbeitsleben hat das Team daran geforscht. Nun wird die neue Therapie an der Berliner Uniklinik Charité erstmals an Patienten getestet, deren Erkrankung mit konventionellen Behandlungen nicht gestoppt werden konnte. Das Bundesforschungsministerium hat dafür 4,6 Millionen Euro zur Verfügung gestellt.
Wie die Therapie funktioniert
Das menschliche Immunsystem kann nicht nur Viren, Bakterien und Schadstoffe erkennen, sondern auch Krebszellen – sofern diese ein einzigartiges Molekül auf ihrer Oberfläche tragen. „So eine Einzigartigkeit an den Krebszellen zu finden, ist sehr schwierig“, sagt Höpken. Denn Tumorzellen ähneln den eigenen Körperzellen. Auch weiße Blutkörperchen, die zu Blutkrebszellen entarten, ähneln ihren gesunden Vorläufern. Beide tragen das CXCR5-Molekül auf ihrer Oberfläche. Es funktioniert wie ein Anker, mit dem sich Lymphozyten im Lymphknoten festsetzen, um zu wachsen. Krebszellen haben übermäßig viele dieser Anker. „Daher kommen sie besonders gut in die Wachstumsnischen im Lymphknoten“, erklärt Höpken.
Die Therapie basiert auf CAR-T-Zellen: Dem Patienten werden bestimmte Immunzellen (T-Zellen) aus dem Blut entnommen. Diese werden gentechnisch so verändert, dass sie auf ihrer Oberfläche einen „Chimären Antigen-Rezeptor“ (CAR) tragen, der CXCR5 erkennt. Die veränderten CAR-T-Zellen werden zurück ins Blut gegeben und spüren alle Zellen auf, die CXCR5 tragen – vor allem die massenhaft vermehrten malignen Lymphozyten. Auch normale Lymphozyten werden attackiert, doch das verursacht kein Problem, wie man aus anderen CAR-T-Zelltherapien weiß. In Zellkultur- und Tierversuchen zeigte sich, dass dieser Ansatz Krebszellen sogar besser beseitigen könnte als andere Therapien, weil der Angriff auf CXCR5 die Versorgung und Vermehrung der Krebszellen im Lymphknoten lahmlegt.
Vom Labor in die Klinik: ein langer Weg
Am Anfang stand laut Höpken der Wunsch, zu verstehen, was Rezeptoren wie CXCR5 im Immunsystem machen – Grundlagenforschung aus Neugier. „Weniger bewusst war mir, mit welchen Krankheiten man es dann zu tun bekommt, wenn das System nicht funktioniert.“ Doch nach vielen Jahren fand sie es „unbefriedigend“, auf der Ebene von Mäuseversuchen „steckenzubleiben“. Die Frage, ob die Arbeit nicht therapeutisch einsetzbar sein könnte, wurde lauter. „Wenn man darüber nachdenkt, dann ist es sehr viel schwieriger, vor sich selbst und anderen zu rechtfertigen, dass man über die Grundlagenforschung nicht hinauskommt“, sagt Höpken. Irgendwann müsse man sich entscheiden, ob man seine Arbeit so nutzt, dass Menschen geholfen werden kann.
„Wir hätten uns auch mit den präklinischen Studien abfinden können“, sagt Rehm. Denn Erfolg wird für Forschende vor allem an Publikationen in hochrangigen Fachjournalen gemessen, davon hängen Finanzierung und Karriere ab. Die therapeutische Relevanz spielt eine untergeordnete Rolle. „Man kann nicht absehen, was dann kommt. Sehr viele Forscher gehen diesen Weg nicht, vielen reicht die erfolgreiche Veröffentlichung in ‚Science‘ oder ‚Nature‘, und danach widmet man sich einer neuen spannenden wissenschaftlichen Frage.“
Für junge Forscher ist das Risiko groß. „Wir sind jetzt in der Spätphase unserer Karriere und können uns das erlauben, mal ein paar Jahre auf ein paar ganz tolle Paper zu verzichten, um eine klinische Entwicklung voranzutreiben“, sagt Höpken. Doch wenn eine junge Nachwuchsforscherin etwas klinisch Verwertbares findet, könne sie es sich nicht leisten, eine Therapieentwicklung anzufangen. „Eine translatorische Umsetzung bis hin zur klinischen Studie dauert länger als fünf Jahre, doch mehr Zeit hat sie nicht, um erstklassige Veröffentlichungen für den nächsten Karriereschritt vorzuweisen.“
Der Weg zur klinischen Studie
2018 wagten Höpken und Rehm den Schritt, schrieben Kliniken an und reisten durch Deutschland, um ihre Idee zu erklären und Partner zu finden. Sie gründeten sogar eine Firma, CARTemis Therapeutics. „Man braucht einen Kliniker, der das umsetzt“, sagt Höpken, eine Krebsklinik mit Patienten, Know-how und technischen Möglichkeiten. Meist werden experimentelle Therapien zuerst an todkranken Menschen getestet, die einer Behandlung zustimmen. Angesichts des immensen Bedarfs sollte man meinen, es gebe einen Automatismus, der Wissenschaftler mit passenden Kliniken zusammenbringt. „Den gibt es nicht“, sagt Rehm. „Das beruht alles auf Zufällen oder persönlichen Bekanntschaften“, ergänzt Höpken. Vor Jahren hatte sie mit einem Onkologen aus München, Ulrich Keller, in einem Sonderforschungsbereich zusammengearbeitet. „Als Uli dann nach Berlin an die Charité berufen wurde, um dort die Onkologie zu leiten, habe ich ihm eine Email geschrieben.“ An der Charité stieß das Konzept auf offene Ohren.
Seit öffentlich bekannt ist, dass die Therapie an der Charité getestet werden soll, erhalten die Forscher E-Mails von Betroffenen. „Natürlich müssen wir antworten, dass das noch weit von der Anwendung in der Klinik entfernt ist und unklar, ob es wirklich hilft“, sagt Höpken. Aber immerhin setze der neue Ansatz der Hoffnungslosigkeit „austherapierter“ Patienten etwas entgegen, sagt Rehm, der als Mediziner auf Krebsstationen die „Grenzen der Chemotherapie“ miterlebte.
Wann der erste Patient die CXCR5-CAR-T-Zelltherapie bekommt, ist nach Jahren der Vorbereitung noch unklar. Sicher ist nur, dass Höpken und Rehm „ganz nah dran“ sein wollen. „Wir werden Blutproben von den Patienten während der Studie untersuchen, bevor, während und nach der Behandlung“, sagt Höpken. „Man fühlt sich schon verantwortlich für das, was man da im Labor entwickelt hat, wenn das jetzt tatsächlich in den Patienten geht.“
Risiken und Kosten
Ganz ohne Risiko sind CAR-T-Zelltherapien nicht, wie jede Behandlung Nebenwirkungen mit sich bringt. Das Großartige der Immuntherapien sei aber, sagt Rehm, „dass sie nur einmal gegeben werden und die Patienten danach, wenn sie denn funktionieren, nach Hause gehen können und ihr Leben zurückhaben.“ Ob die CXCR5-CAR-T-Zelltherapie funktioniert, ist offen. Bereuen es Höpken und Rehm, die Therapie nicht in den USA in die Klinik gebracht zu haben, wo die Translation schneller geht und mehr Geld fließt? „Natürlich gebe es Momente, an denen man die Entscheidung bereut, den deutschen Weg gegangen zu sein – etwa wenn der Abschluss von Verträgen zwischen akademischen Einrichtungen und Kliniken sowie die Interaktionen mit den Aufsichtsbehörden mitunter Monate bis Jahre dauern“, sagt Höpken. „Dennoch wollen wir unsere erste CAR-T-Zelltherapie, die mit Steuermitteln aus Deutschland gefördert und hergestellt wurde, auch in Deutschland entwickelt sehen.“ In den USA hätte man die Nutzungsrechte an eine US-Firma verkaufen müssen. „Dann wäre unser Baby weg gewesen“, sagt Rehm. Und Deutschland hätte ein hier erdachtes Medikament teuer einkaufen müssen. Derzeit kosten CAR-T-Zelltherapien 250.000 bis 300.000 US-Dollar. „Wir denken, man kann CAR-T-Zelltherapie für ein Drittel der Kosten machen und immer noch daran verdienen“, sagt Höpken. Dann könnte man viel mehr Patienten behandeln „und es könnte eine Therapie für alle sein“.
